Помалид 2 мг тб №21

Иммуномодулирующее противоопухолевое средство.

Фармакологическое действие – иммуномодулирующее.

Механизм действия. Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие poст опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном в отношении апоптоза как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например ФНО-α и ИЛ-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Абсорбция. После однократного приема внутрь всасывание помалидомида составляет не менее 73%, и Cmax достигается через 2–3 ч. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27–31% по AUC.

При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, значение Сmax снижается примерно на 25%, но общее всасывание практически не изменяется, величина AUC уменьшается всего на 8%. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Средний кажущийся VSS помалидомида находится в пределах 62–138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное Тmax) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит ог концентрации.

Биотрансформация. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 14С-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Выведение. Средний T1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 ч у здоровых добровольцев и 7,5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) помалидомида составляет приблизительно 7–10 л/ч.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 14С-помалидомида (2 мг) примерно 73 и 15% радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2 и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23, 17 и 12% от общего содержания метаболитов в моче.

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43% от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов — 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% через почки и 8% через кишечник).

Дети и подростки. Данных о применении помалидомида у детей и подростков (<18 лет) нет.
Пожилые. Данных о фармакокинетике помалидомида у пожилых пациентов нет. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид.
Почечная недостаточность. Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Печеночная недостаточность. Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Повышенная чувствительность к помалидомиду, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»).
Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

Больные с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также больные, имеющие тромбоз глубоких вен (в т.ч. в анамнезе); больные с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное АД или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики); совместный прием с ЛС, повышающими риск тромбозов, а именно с ЛС, обладающими эритропоэтической активностью, и в комбинации с гормонозаместительной терапией (см. также «Побочные действия» и «Взаимодействие»); больные с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»); больные с нейропатией (в т.ч. и в анамнезе).

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев соблюдения всех условий предохранения от беременности (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Особые указания»).
Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили данное ЛС. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием помалидомида, принимая во внимание важность приема данного ЛС для матери.

У животных помалидомид неблагоприятно влияет на фертильность и обладает тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония; часто — нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: часто — заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.
Нарушения психики: часто — спутанность сознания.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.
Со стороны сосудов: часто — тромбоз глубоких вен.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, запор; часто — рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в костях, мышечный спазм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, задержка мочи.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто — боли в области малого таза.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отеки.
Изменения лабораторных показателей: часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.
НЛР 3–4 степени тяжести
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — нейтропенический сепсис, пневмония, бронхопневмония, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкалиемия, гипонатриемия; нечасто — снижение аппетита.
Нарушения психики: часто — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто — заторможенность; нечасто — периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.
Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка; нечасто — тромбоэмболия легочной артерии, кашель.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, запор; нечасто — тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях; нечасто — мышечный спазм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто — боли в области малого таза.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отеки.
Изменения лабораторных показателей: часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.

Ниже приведены не отмеченные выше побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших помалидомид, которые следует рассматривать вследствие их важности.
Со стороны сердца: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, стенокардия, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.
Со стороны ЖКТ: боль в животе.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: ухудшение общего физического состояния, не сердечная боль в области грудной клетки, полиорганные нарушения.
Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия.
Инфекции и инвазии: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, нейтропенический сепсис, бактериемия, пневмония, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, целлюлит, уросепсис, септический шок, колит, ассоциированный с Clostridium difficile, пневмония стрептококковая, очаговая пневмония, вирусная инфекция, инфекция легких.
Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ, снижение уровня гемоглобина.
Травмы, интоксикации и осложнения в результате процедуры: падение, компрессионный перелом, компрессионный перелом позвоночника.
Со стороны метаболизма и нарушения питания: гиперкалиемия, отставание в развитии.
Со стороны нервной системы: депрессивный уровень сознания, обморок.
Психические нарушения: изменение психического состояния.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочи, гипонатриемия.
Со стороны репродуктивной системы и болезни молочной железы: боль в области таза.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:интерстициальное заболевание легких, легочная эмболия, респираторные нарушения, бронхоспазм.
Сосудистые нарушения: гипотензия.

Влияние помалидомида на другие ЛС
Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома Р450 или активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику КОК, клинически не оценивалась (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).
ЛС, которые могут увеличивать концентрацию помалидомида в плазме крови
Ингибиторы CYP1A2. Экспозиция помалидомида увеличивается при совместном применении с сильным ингибитором CYP1A2 (флувоксамин) в присутствии сильного ингибитора CYP3A4/5 и P-gp (кетоконазол). Кетоконазол в отсутствие ингибитора CYP1A2не увеличивает экспозицию помалидомида. Следует избегать сочетанного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например ципрофлоксацин и флувоксамин). При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp доза помалидомида должна быть уменьшена на 50%.
Влияние ингибитора CYP1A2 в отсутствие ингибиторов CYP3A4 и P-gp не изучалось. Следует мониторировать токсические эффекты, если ингибиторы CYP1A2 добавляются к лечению без совместного применения ингибитора CYP3A4 и P-gp, и при необходимости уменьшить дозу.
ЛС, которые могут уменьшать концентрацию помалидомида в плазме крови
Курение. Табачный дым может уменьшить экспозицию помалидомида вследствие индукции CYP1A2. Пациентов следует предупреждать о возможном снижении эффективности помалидомида при курении

Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных нежелательных явлений, обусловленных передозировкой.
Специфические рекомендации по лечению передозировки помалидомида отсутствуют. Неизвестно, выводится ли помалидомид и его метаболиты диализом. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Внутрь.

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.
Гематологические осложнения. У больных рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе НЛР 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте — анемия и тромбоцитопения. У больных необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за больными в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно в течение первых 8 нед, далее 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида, применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

Тромбоэмболические осложнения. У больных при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические осложнения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромботические нарушения.

Больные с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например курение, гипертензия, гиперлипидемия). Больные и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Больных необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у больных с дополнительными факторами риска тромбоза.
Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого больного. В клинических исследованиях больные профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию. Применение эритропоэтических ЛС сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические ЛС, а также другие ЛС, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Периферическая нейропатия. Больных с периферической нейропатией >2-й степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Выраженное нарушение функции сердца. Больных с выраженными нарушениями функций сердца (застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA), инфаркт миокарда в течение 12 мес до начала исследования, нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Наибольший риск СЛО имеется у больных с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими больными должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.

Первичные опухоли другой локализации. Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации зарегистрировано у больных, получавших помалидомид. Врач должен тщательно обследовать больных до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Аллергические реакции. Больных с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие больные могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид.

Головокружение и спутанность сознания. Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Больным следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие ЛС, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Меры предосторожности при утилизации и обращении. Капсулы помалидомида нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу, ее необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками, их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный помалидомид и загрязненные им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованное ЛС рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять автомобилем или механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как повышенная утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от данных видов деятельности.

Программа предохранения от беременности
Применение помалидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в случае, если невыполнимо одно из следующих условий.

Женщина должна:
– понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод;
– понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и 4 нед после окончания лечения помалидомидом;
– даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
– быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
– знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приема помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
– понимать необходимость соблюдения всех правил эффективной контрацепции на фоне помалидомида, прием которого можно начинать сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность
– осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 нед;
– подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с npиемом помалидомида.
Врач должен убедиться, что женщина с сохраненным детородным потенциалом:
– соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания ее требований;
– согласна с вышеперечисленными условиями.

Данные изучения фармакокинетики помалидомида у добровольцев (мужчин) свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия.

Мужчина должен:
– понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом;
– понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Даже после вазэктомии мужчина должен использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид;
– понимать, что если партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.