Даптомицин-Виста лиофл.пор.д/р-ра д/иньекц.или инф.350мг фл.в уп

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Даптоміцин – це натуральний продукт класу циклічних ліпопептидів, що проявляє активність лише щодо грампозитивних бактерій.

Даптоміцин зв’язується (у присутності іонів кальцію) з клітинними мембранами бактерій та спричиняє швидку деполяризацію мембранного потенціалу клітин як у фазі росту, так і в стаціонарній фазі. Ця втрата мембранного потенціалу спричиняє інгібіцію протеїну, ДНК та синтезу РНК, внаслідок чого гине бактеріальна клітина з її незначним лізисом.

Зв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки.

Даптоміцин продемонстрував швидку, залежну від концентрації бактерицидну активність проти грампозитивних мікроорганізмів in vitro та в in vivo моделях на тваринах. У моделях на тваринах AUC/МІС та Cmax/МІС корелюють з ефективністю та передбаченим знищенням бактеріальних клітин в умовах in vivo у разових дозах, еквівалентних дозам 4 мг/кг та 6 мг/кг 1 раз на добу у людини.

Механізми резистентності.

Поява штамів зі зниженою чутливістю до даптоміцину відзначалася, зокрема, у пацієнтів зі складними для лікування інфекціями та/або після застосування препарату протягом тривалого часу. Зокрема, повідомляли про випадки неефективності лікування пацієнтів з інфекціями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis або Enterococcus faecium, у тому числі пацієнтів із бактеріємією, що супроводжувалося селекцією мікроорганізмів зі зниженою чутливістю або вираженою резистентністю до даптоміцину у період лікування.

Механізм(-и) резистентності до даптоміцину ще не визначений(-і).

Граничні значення.

Граничні значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС), встановлені Європейською комісією із визначення антимікробної чутливості (EUCAST) для бактерій роду Staphylococcus та Streptococcus (окрім S. pneumoniae), такі: чутливі при ≤ 1 мг/л та резистентні при > 1 мг/л.

Чутливість.

Поширеність резистентних видів може бути різною, залежно від географічних зон та впродовж часу для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію з резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцева поширеність резистентних видів така, що доцільність застосування препарату є сумнівною, принаймні для лікування деяких типів інфекцій.

Зазвичай чутливі види:

Staphylococcus aureus*.

Staphylococcus haemolyticus.

Коагулазонегативні стафілококи:

Streptococcus agalactiae*.

Streptococcus dysgalactiae підвид equisimilis*.

Streptococcus pyogenes*.

Стрептококи групи G:

Clostridium perfringens.

Peptostreptococcus spp.

Мікроорганізми, яким притаманна резистентність:

Грамнегативні мікроорганізми.

*Види, активність щодо яких була належним чином доведена у ході клінічних досліджень.

Клінічна ефективність для дорослих.

Відомо, що у ході двох клінічних досліджень з участю дорослих пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин 36 % пацієнтів, які отримували даптоміцин, відповідали критеріям синдрому системної запальної реакції (SIRS). Найчастішим типом інфекції була ранова інфекція (38 % пацієнтів), а у 21 % пацієнтів спостерігалися великі абсцеси. Таку обмеженість популяції пацієнтів, які проходили лікування, слід взяти до уваги при прийнятті рішення щодо застосування даптоміцину.

Існують дані рандомізованого контрольованого відкритого дослідження з участю 235 пацієнтів з бактеріємією, зумовленою Staphylococcus aureus (тобто при отриманні принаймні однієї позитивної культури Staphylococcus aureus крові до введення першої дози). Відомо, що 19 із 120 пацієнтів, які отримували даптоміцин, відповідали критеріям діагностики правостороннього інфекційного ендокардиту (RIE). Із цих 19 пацієнтів 11 були інфіковані метицилінчутливими та 8 - метицилінрезистентними штамами Staphylococcus aureus. Частота успішних результатів у пацієнтів із RIE наведена у таблиці.

• 1,6 % (-34,6; 31,3)

Повідомлялося про те, що неефективність лікування, зумовлена стійкою або рецидивуючою інфекцією Staphylococcus aureus, спостерігалася у 19 із 120 (15,8 %) пацієнтів групи прийому даптоміцину, 9 із 53 (16,7 %) пацієнтів групи прийому ванкоміцину та 2 із 62 (3,2 %) пацієнтів, які отримували напівсинтетичний пеніцилін з антистафілококовою активністю. Серед пацієнтів, у яких відзначалася неефективність лікування, 6 пацієнтів із групи прийому даптоміцину та 1 із групи прийому ванкоміцину були інфіковані Staphylococcus aureus, що зумовило підвищення МІС даптоміцину під час або після лікування. Більшість пацієнтів, у яких відзначалася неефективність лікування у зв’язку зі стійкою або рецидивуючою інфекцією, спричиненою Staphylococcus aureus, мали глибоко локалізовані вогнища інфекції та не отримали необхідного хірургічного втручання.

Клінічна ефективність у дітей.

Існують дані дослідження DAP-PEDS-07-03, що оцінювало безпеку та ефективність даптоміцину даптоміцину у дітей віком від 1 до 17 років з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин (ІШМТ), спричиненим грампозитивними патогенами.

Первинною метою дослідження була оцінка безпеки лікування. Вторинною метою була оцінка ефективності внутрішньовенного введення доз даптоміцину, залежно від віку, порівняно зі стандартною терапією. У дослідження було включено загалом 389 пацієнтів, у тому числі 256 пацієнтів, які отримували даптоміцин, та 133 пацієнти, які отримували стандартне лікування. У всіх популяціях показники клінічної ефективності були співставними у групі лікування даптоміцином та групі стандартної терапії, що підтверджувало первинний аналіз ефективності у групі «всі рандомізовані пацієнти, які отримували не менше однієї дози досліджуваного препарату» (ITT).

Загальний коефіцієнт терапевтичної відповіді даптоміцину та стандартної терапії був аналогічним для лікування при інфекціях, спричинених MRSA, MSSA та Streptococcus pyogenes (див. таблицю нижче; популяція, придатна до мікробіологічної оцінки); частота реакцій становила > 94 % для обох груп лікування серед цих поширених збудників.

Підсумок терапевтичної відповіді за типом збудника базової лінії (популяція ME):

a – Кількість пацієнтів, які досягли клінічного успіху (клінічний відгук «Виліковування» або «Покращення») та мікробіологічного успіху (патогенна відповідь рівня «Ерадикація» або «Імовірна ерадикація»), визначалась як показник загальної клінічної ефективності.

Існують дані дослідження DAP-PEDBAC-11-02, що оцінювало безпеку та ефективність даптоміцину даптоміцину у дітей віком від 1 до 17 років з бактеріємією, спричиненою золотистим стафілококом.

Первинною метою дослідження була оцінка безпеки внутрішньовенного введення даптоміцину порівняно із стандартним лікуванням антибіотиками. Вторинними завданнями були: клінічний результат на основі оцінки клінічної відповіді експертом, який проводить оцінку у сліпому дослідженні; покращення під час проведення тесту; мікробіологічна відповідь на основі визначення базового початкового рівня зараження збудником під час оцінки виліковування.

У всіх популяціях показники клінічної ефективності були співставними у групі даптоміцину та групі стандартного лікування.

Підсумки визначення клінічної ефективності за оцінкою виліковування експертом, який проводить оцінку у сліпому дослідженні:

Мікробіологічна ефективність за оцінкою виліковування для пацієнтів, які застосовували даптоміцин та стандартну терапію, при інфекціях, спричинених MRSA та MSSA, представлена у таблиці нижче (мікробіологічно модифікована популяція ITT):

Фармакокінетика.

Фармакокінетика даптоміцину є в цілому лінійною та не залежить від дози в діапазоні від 4 до 12 мг/кг при введенні один раз на добу у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії тривалістю до 14 днів у здорових добровольців. Стійка терапевтична концентрація досягається на третій день.

Дослідження на тваринах показали, що даптоміцин не всмоктується значною мірою після перорального прийому.

Розподіл.

Рівноважний об’єм розподілу даптоміцину становив приблизно 0,1 л/кг у здорових дорослих добровольців та не залежав від дози. У дослідженнях розподілу в тканинах щурів показано, що даптоміцин незначною мірою проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри при одноразових та багаторазових застосуваннях.

Даптоміцин оборотно зв’язується з білками плазми крові, незалежно від концентрації. У здорових добровольців та пацієнтів, які отримували даптоміцин, зв’язування з білками крові в середньому близько 90 %, у тому числі у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Біотрансформація.

У ході дослідження in vitro продемонстровано, що даптоміцин не метаболізується мікросомами печінки людини. У дослідженнях in vitro визначено, що даптоміцин не індукує та не інгібує активність таких ізоформ CYP людини: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та ЗА4. Малоймовірно, що даптоміцин пригнічуватиме чи індукуватиме метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою Р450.

Після інфузії 14C-міченого даптоміцину здоровим добровольцям рівень радіоактивності плазми крові дорівнював рівню концентрації, яка була визначена методом мікробіологічного аналізу. Неактивні метаболіти були визначені у сечі за різницею між загальними концентраціями радіоактивних сполук та концентраціями мікробіологічно активних сполук. У ході окремого дослідження не було виявлено метаболітів у плазмі крові та невелика кількість трьох окислених метаболітів, а також одна невизначена сполука була виявлена у сечі. Локалізація метаболізму не визначена.

Виведення.

Даптоміцин виводиться переважно нирками. Супутнє застосування пробенециду та даптоміцину не впливало на фармакокінетику даптоміцину в людей, що вказує на мінімально активну канальцеву секрецію даптоміцину або її відсутність.

Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс даптоміцину становить приблизно від 7 до 9 мл/год/кг, а нирковий кліренс – від 4 до 7 мл/год/кг.

При використанні радіоактивної мітки 78 % застосованої дози виділялося з сечею, при цьому приблизно 50 % діючої речовини виділялося в незміненому стані. Приблизно 5 % застосованої дози виводилося з калом.

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.

Після введення однократної внутрішньовенної дози даптоміцину 4 мг/кг протягом 30 хвилин середній загальний кліренс даптоміцину становив приблизно 35 % від середнього, а значення AUC0-∞ приблизно на 58 % вище, ніж у людей літнього віку (≥75 років) порівняно з показниками у здорових молодих пацієнтів (віком від 18 до 30 років). Відмінностей у Cmax не було. Зазначені відмінності, швидше за все, зумовлені нормальним зниженням функції нирок, яке спостерігається у геріатричній популяції.

Немає потреби в коригуванні дози в пацієнтів літнього віку. Однак слід оцінювати функцію нирок та зменшувати дозу, якщо є дані про тяжке порушення функції нирок.

Діти (віком від 1 до 17 років).

Відомо, що фармакокінетику даптоміцину у дітей оцінювали у трьох фармакокінетичних дослідженнях. Підтверджено, що після однократної дози даптоміцину 4 мг/кг загальний кліренс, нормалізований за вагою масою тіла, та період напіввиведення даптоміцину у підлітків (віком 12–17 років) із грампозитивною інфекцією були подібними до дорослих. Після однократної дози даптоміцину 4 мг/кг загальний кліренс даптоміцину у дітей віком від 7 до 11 років із грампозитивною інфекцією був вищим, ніж у підлітків, тоді як період напіввиведення був коротшим. Після введення однократної дози даптоміцину 4, 8 або 10 мг/кг загальний кліренс та період напіввиведення даптоміцину у дітей віком 2–6 років були подібними в різних дозах; загальний кліренс був вищим, а період напіввиведення був коротшим, ніж у підлітків. Після введення однократної дози 6 мг/кг даптоміцину кліренс та період напіввиведення даптоміцину у дітей 13?24-місячного віку були подібні до таких у дітей віком 2?6 років, які отримували разову дозу 4?10 мг/кг. Згідно з результатами цих досліджень відомо, що площа під фармакокінетичною кривою (AUC) у дітей при застосуванні будь-яких терапевтичних доз, як правило, нижча, ніж у дорослих у порівнянних дозах.

Діти з ІШМТ.

Існують дані дослідження Фази 4 (DAP-PEDS-07-03), яке було проведено з метою оцінки безпеки, ефективності та фармакокінетики застосування даптоміцину у дітей (віком від 1 до 17 років включно) із ІШМТ, спричиненим грампозитивними патогенами. Фармакокінетика даптоміцину у пацієнтів згідно з даними дослідження узагальнена в таблиці. Після введення кількох доз вплив даптоміцину був подібним у різних вікових групах після коригування дози залежно від маси тіла та віку. Концентрації у плазмі крові, які досягаються введенням таких доз, відповідали таким, які були досягнуті в дослідженні з участю дорослих із ІШМТ (після введення 4 мг/кг один раз на добу).

Середні значення (стандартні відхилення) параметрів фармакокінетики даптоміцину в дітей із ІШМТ (віком від 1 до 17 років) за даними дослідження DAP-PEDS-07-03:

Примітка: фармакокінетичні параметри визначали за некомпартментним аналізом.

a Індивідуальні значення, про які повідомляли за даними лише двох пацієнтів у цій віковій категорії, щодо яких отримані фармакокінетичні зразки для можливості проведення фармакокінетичного аналізу; AUC, t1/2 та CL/wt могли бути визначені тільки для одного із двох пацієнтів.

b Фармакокінетичний аналіз проведений із застосуванням об’єднаного фармакокінетичного профілю із середніми концентраціями серед пацієнтів у кожній часовій точці.

Діти з бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus

Згідно з даними дослідження Фази 4 (DAP-PEDBAC-11-02), проведеного з метою оцінки безпеки, ефективності та фармакокінетики даптоміцину у дітей (віком від 1 до 17 років включно) із бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus, було узагальнено фармакокінетику даптоміцину (див. таблицю нижче). Після введення декількох доз, вплив даптоміцину був подібним у різних вікових групах після коригування дози залежно від маси тіла та віку. Концентрації у плазмі крові, які досягаються введеням цих доз, відповідали тим, які досягалися у дослідженні з участю дорослих із бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus (після введення 6 мг/кг один раз на добу).

*Середні значення (стандартні відхилення) розраховані для пацієнтів віком 2–6 років, оскільки в дослідження не включали пацієнтів віком від 1 до <2 років. За допомогою симуляції із застосуванням популяційної фармакокінетичної моделі продемонстровано, що AUCss (площа під фармакокінетичною кривою в рівноважному стані) даптоміцину у педіатричних пацієнтів віком від 1 до <2 років, яким його вводили в дозі 12 мг/кг один раз на добу, є порівняною із такою в дорослих пацієнтів, яким вводили 6 мг/кг на добу.

Пацієнти з надлишковою масою тіла.

Порівняно з пацієнтами, які не страждають на ожиріння, системна експозиція даптоміцину збільшувалася на 28 % у пацієнтів із середньою надмірною масою тіла (індекс маси тіла 25?40 кг/м2) та на 42 % у пацієнтів з екстремальною надмірною масою тіла (індекс маси тіла більше 40 кг/м2). Проте коригування дози з урахуванням надмірної маси тіла пацієнта не потрібне.

Стать.

Жодних істотних відмінностей у фармакокінетиці даптоміцину залежно від статі пацієнта не спостерігалося.

Ниркова недостатність.

Після однократного введення даптоміцину в дозі 4 мг/кг або 6 мг/кг протягом 30 хвилин дорослим пацієнтам з різним ступенем порушення функції нирок, загальний кліренс даптоміцину знижувався, а системний вплив (AUC) збільшувався, ниркова функція (кліренс креатиніну) знижувалась.

Виходячи із даних фармакокінетики та моделювання, показник AUC даптоміцину на першу добу після застосування дози 6 мг/кг у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, був у 2 рази вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримали ту саму дозу. На другу добу після введення 6 мг/кг пацієнтам, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, показник AUC даптоміцину був приблизно в 1,3 раза вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок після другої дози 6 мг/кг. З огляду на це рекомендується, щоб пацієнти, які перебувають на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, отримували даптоміцин 1 раз на 48 годин у дозі, рекомендованій для лікування відповідного виду інфекції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Режим дозування даптоміцину для педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок не встановлений.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) не потрібне коригування дози даптоміцину. Немає даних щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю). Тому слід з обережністю застосовувати даптоміцин таким пацієнтам.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів застосовували інфузію даптоміцину протягом 30 хвилин. Немає клінічного досвіду застосування даптоміцину пацієнтам у вигляді ін’єкцій протягом більше, ніж 2 хвилини. Цей спосіб введення вивчали лише для здорових пацієнтів. Однак порівняно з внутрішньовенним введенням тієї ж дози протягом 30 хвилин, не було клінічно важливих відмінностей у фармакокінетиці та профілі безпеки даптоміцину.

Дозування.

Дорослим та дітям з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин (ІШМТ) даптоміцин вводити по 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 7–14 днів або до усунення інфекції.

Дорослим та дітям з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин (ІШМТ) із супутньою бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus даптоміцин слід вводити по 6 мг/кг кожні 24 години. Нижче наведено схеми коригування дози у пацієнтів з порушенням функції нирок. Тривалість терапії може тривати більше 14 днів відповідно до очікуваного ризику ускладнень у кожного окремого пацієнта. Дорослим з правостороннім інфекційним ендокардитом (ІЕ), спричиненим Staphylococcus aureus, даптоміцин вводити по 6 мг/кг 1 раз на добу. Нижче наведено схеми коригування дози у пацієнтів з порушенням функції нирок. Тривалість терапії повинна відповідати наявним офіційним рекомендаціям.

Даптоміцин вводити внутрішньовенно в 0,9 % розчині натрію хлориду. Даптоміцин не слід застосовувати частіше, ніж 1 раз на добу.

Рівень креатинфосфокінази (КФК) необхідно вимірювати перед початком терапії та через рівні проміжки (принаймні щотижня) під час лікування.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Даптоміцин виводиться переважно нирками.

Через обмежений клінічний досвід (див. таблицю нижче) даптоміцин можна застосовувати лише дорослим пацієнтам з будь-яким ступенем порушення функції нирок (кліренс креатиніну - CrCl <80 мл/хв), якщо вважається, що очікувана клінічна користь переважає потенційний ризик. Ефективність лікування, функції нирок та рівень креатинфосфокінази (КФК) слід ретельно контролювати у всіх пацієнтів із будь-яким ступенем порушення функції нирок. Режим дозування даптоміцину для дітей, які мають порушення функції нирок, не був встановлений.

Коригування дози у дорослих пацієнтів з порушенням функції нирок за показаннями та кліренсом креатиніну:

Примітка: *Безпека та ефективність рекомендованої дози не були оцінені в контрольованих клінічних дослідженнях, і рекомендація ґрунтується на фармакокінетичних дослідженнях та моделювання. Подібна корекція доз, що спирається на дані фармакокінетики у добровольців, у тому числі на результати фармакокінетичного моделювання, рекомендована для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі. У разі можливості даптоміцин слід вводити після завершення діалізу в дні його проведення.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) не потрібне коригування дози препарату Даптоміцин-Віста. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю). Тому слід з обережністю застосовувати даптоміцин таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку слід застосовувати рекомендовані дози, за винятком осіб із тяжкою нирковою недостатністю.

Діти (вік від 1 до 17 років).

Рекомендовані схеми дозування для дітей залежно від віку та захворювання, наведені нижче.

У разі передозування рекомендована підтримуюча терапія. Даптоміцин повільно виводиться з організму шляхом гемодіалізу (приблизно 15 % дози, що застосовується, виводиться понад 4 години) або шляхом перитонеального діалізу (приблизно 11 % дози, що застосовується, виводиться понад 48 годин).

*За даними постмаркетингових повідомлень. Оскільки повідомлення про ці реакції є спонтанними у популяції невизначеного розміру, неможливо достовірно оцінити їх частоту, тому їх віднесено до категорії невідомої частоти.

** Див. розділ «Особливості застосування»

1 Оскільки частота виникнення еозинофільної пневмонії, пов’язаної з даптоміцином, невідома, на даний час рівень спонтанних повідомлень дуже низький (< 1/10000).

2 У деяких випадках міопатії з підвищенням КФК та м’язовими симптомами у пацієнтів також відзначалося підвищення рівня трансаміназ. Такі підвищення трансаміназ, імовірно, були пов’язані із впливом на скелетну мускулатуру. Підвищення трансаміназ переважно відповідало 1-3 ступеню токсичності та минало після припинення лікування.

3 За отриманими клінічними даними приблизно 50 % випадків відзначено у пацієнтів з уже наявною нирковою недостатністю або в тих, хто отримує супутні препарати, здатні спричинити рабдоміоліз.

Дані про безпеку введення даптоміцину шляхом двохвилинної внутрішньовенної ін’єкції отримані з двох фармакокінетичних досліджень у здорових дорослих пацієнтів. На основі цих результатів обидва способи введення даптоміцину, двохвилинна внутрішньовенна ін’єкція та 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія мали аналогічний профіль безпеки та переносимості. Не було виявлено відповідної різниці у місцевій переносимості або в характері та частоті побічних реакцій.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.